به اعتقاد بسیاری از باستان شناسان، منطقه لرستان از چهل هزار سال پیش محل سکونت اقوامی بود که به علت نداشتن خط، هویت آنها ناشناخته ماند ه است. در این عصر ، زندگی انسان های پیش از تاریخ به صورت غارنشینی بوده که از طریق شکار و جمع آوری دانه های وحشی امرار معاش می کردند. بر اساس یافته‌های باستان شناسی؛ این منطقه به عنوان یکی از نخستین سکونت گاه‌های قدیمی بشری شناخته شده است که بشر توانسته در آن به تدریج مراحل تکاملی خود از دوره «پارینه سنگی»، «میان سنگی»، «نوسنگی» و «شهرنشینی» را پشت سر بگذارد. به این ترتیب لرستان از نظر باستان شناسی یکی از مراکز مهم به شمار می آید و از جمله معدود سرزمین هایی است که انسان برای اولین بار به اهلی کردن حیوان ها و کشاورزی پرداخته است. 
بر اساس کتیبه های به دست آمده از بابلی ها و سومری ها، در هزاره سوم پیش از میلاد، اقوام عیلامی و کاسی به ترتیب در جنوب و شمال ایران ساکن بودند که جزو قدیمی ترین مردم آن دوره به شمار می آمدند. عیلامی ها  که از نژاد بومی ایرانی یعنی «آسیانیک» بودند، نخستین قومی هستند که بر این سرزمین حکومت داشتند. متاسفانه از چگونگی تشکیل جوامع و ابتدای تاریخ این اقوام اطلاع درستی در دست نیست. ولی براساس اطلاعات کمی که به دست آمده عیلامی ها، توانسته بودند قبل از ورود آریایی ها به ایران در بخش هایی از سرزمین ایران دولتی مقتدر تاسیس کنند. این قوم همچنین توانست به مدت چند هزار سال هویت خود را در برابر اقوام نیرومندی چون: سومری ها، آکدی ها، بابلی ها و آشوری ها حفظ نمایند. اما اختلاف های داخلی و جنگ های خانگی سرانجام باعث شکست این قوم از دشمن خود یعنی آشوری ها شد. علاوه بر اقوام عیلامی؛ درخصوص نژاد اقوام کاسی  باید گفت که بین مورخان و پژوهشگران تاریخ، اختلاف نظر زیادی وجود دارد. برخی؛ آنان را از بومیان نخستین لرستان می دانند و عده ی زیادی نیز؛ آن ها را شعبه ای از آریایی ها می پندارند که پیش از دیگر اقوام آریایی یعنی مادها و پارس ها به ایران مهاجرت کردند و پس از مدتی اقامت در کوه های قفقاز و سواحل دریای خزر به سلسه رشته کوه های زاگرس پناه برده و در کوه های لرستان ساکن شدند. آنان مهم ترین قبایل کوهستانی زاگرس به شمار می آمدند که به دام داری مشغول بودند و جزو سوارکاران شجاع و جنگ جو محسوب می شدند و بارها با همسایگان خود از جمله عیلامی ها و بابلی ها در افتادند. حتی آن ها توانستند دولت بابل را شکست داده و به مدت شش قرن براین سرزمین حکومت کنند. حکومت کاسی ها بر بابل در نتیجه شکست از عیلامی ها به پایان رسید و پس از شکست از عیلامی ها به سرزمین کوهستانی خود یعنی لرستان بازگشتند.
از روزگار لرستان در دوران هخامنشیان اطلاعات زیادی در دست نیست؛ ولی شواهد نشان می دهد که کاسی ها در دوران حکومت مادها و هخامنشیان، همچنان استقلال و اقتدار خویش را حفظ کرده بودند. آورده شده زمانی که شاهان هخامنشی می خواستند به منظور لشکرکشی به سایر نقاط، سپاهی را از قلمرو آن ها عبور دهند، مجبور به پرداخت باج به روسای این قوم بودند.
استان لرستان، در دوره ساسانیان، از لحاظ تقسیمات کشوری جزو سرزمین پهله یا پهلو محسوب می شد، یعنی سرزمینی که بعد ها توسط اعراب، «جبال» خوانده شد. در این دوره، لرستان را «مهرگان کدک» و منطقه غربی آن یعنی «پشتکوه یا ایلام» را «ماسبذان» می نامیدند. حکومت سرزمین لرستان همواره به وسیله یک نفر فرماندار از «خاندان مهرگان یا مهران» اداره می شد. «خاندان مهرگان» جزو یکی از هفت خانواده ای بود که در تاسیس سلطنت ساسانیان به اردشیر بابکان، کمک کرده بودند.
پس از فتح نهاوند توسط اعراب مسلمان در سال ۲۱ هـ. ق، هرمزان، آخرین حاکم ساسانی در لرستان، به اسارت آنان درآمد و در پی این اسارت، وی نزد عمر در مدینه فرستاده شد و بدین ترتیب، از نیمه اول قرن یکم تا اواخر قرن سوم هجری، اداره استان لرستان نیز مانند سایر مناطق ایران زیر نظر خلفا بود و خراج آن ها نیز به حاکمان کوفه پرداخت می شد. 
با روی کار آمدن سلسه آل بویه، از نفوذ خلفا در این سرزمین کاسته شده و در فاصله سال های ۳۴۸ تا ۴۰۶ هـ. ق، در درون  قلمرو آل بویه، لرستان به تصرف خاندانی از کردها معروف به «برزیکانی» درآمد که در تاریخ به آل حسنویه شهرت یافت و موسس این سلسه حسنویه بن حسین برزیکانی بود که قسمت عمده کردستان، کرمانشاه و همدان را تحت کنترل داشت. بعد از وی پسرش بدر جانشین وی شد و لرستان را نیز جزو قلمرو خود ساخت و شهر شاپور خواست یا خرم آباد و دژ مشهور آن قلعه فلک الافلاک را پایتخت و مرکز حکمرانی خود قرار داد. این سلسه سرانجام در سال ۴۰۶ هـ. ق، توسط سلسه آل بویه منقرض شد .
در نیمه نخست قرن پنجم هجری، ترکان سلجوقی به ایران حمله کردند و در زمان کوتاهی توانستند به حکومت غزنویان و آل بویه در ایران خاتمه دهند. در سال ۴۳۵ هـ. ق، ابراهیم ینال برادر طغرل سلجوقی شهر شاپور خواست یا خرم آباد را اشغال کرد و کشتار و ویرانی فراوانی را به بار آورد و به این طریق توانست لرستان را تصرف کرده و آن را جزوی از امپراطوری سلجوقیان نماید. 
با فروپاشی حکومت سلجوقیان در نیمه دوم قرن ششم هجری، حکومت های محلی مختلفی در گوشه و کنار این سرزمین پیدا شدند که از مهم ترین آن ها حکومت های محلی اتابکان لر کوچک بود که در منطقه لرستان و ایلام یا لر کوچک تشکیل شد. موسس این سلسه شجاع الدین خورشید بود که وی از سرکردگان یکی از طوایف لرستان موسوم به جنگروی بود، لرستان را در اختیار گرفت و عنوان اتابک؛ که ترکیبی از دو واژه ترکی؛ «آتا» به معنی «پدر» و «بیگ یعنی بزرگ» است، را بر خود نهاد و بدین ترتیب سلسله اتابکان لر کوچک را تاسیس کرد. دوران حکومت این خاندان نیز با حمله تیمور به لرستان در زمان شاه عباس اول صفوی و با کشته شدن شاه وردی خان، آخرین اتابک لر، به پایان رسید.
پس از انقراض سلسله اتابکان، شاه عباس اول، اداره حکومت لرستان را به حسین خان والی سپرد و این سرآغاز شروع حکومت والیان بر این منطقه بود که از سال ۱۰۰۶ تا ۱۳۴۸ هـ. ق، یعنی همزمان با سلسه صفویه، افشاریه، زندیه، قاجاریه و پهلوی به طول انجامید. هرچند والیان لرستان از لحاظ قدرت سیاسی و استقلال به پای اتابکان نمی رسیدند ولی برخی از آن ها مانند علی مردان خان از اقتدار فوق العاده ای برخوردار بود.
در دوره حکومت قاجاریه تغییرات قابل توجهی در لرستان صورت گرفت. آقامحمد خان به دلیل کینه ای که از لرهای زندیه داشت، جانشین خود فتحعلی شاده را مامور تجزیه لرستان کرد و به این ترتیب پشتکوه را جدا کرده و نفوذ والیان را به این منطقه محدود ساخت و از آن به بعد لرستان به صورت مستقیم زیر نظر ماموران قاجار که اغلب از شاهزادگان و اطرافیان دربار بودند اداره می شد.
با سقوط سلسه قاجار و روی کار آمدن رضا خان در سال ۱۲۹۹ هـ. ش، اقداماتی علیه بعضی ایالات از جمله لرستان به عمل آمد که منجر به درگیری های شدید بین نیروهای دولتی، ایلات و عشایر لرستان گردید. این درگیری ها از سال ۱۳۰۰ تا ۱۳۱۲ به صورت جنگ و گریز ادامه داشت. اما سرانجام عشایر لر شکست خوردند و لرستان و پشتکوه هر دو به تصرف نیروهای دولتی در آمد.