به نوشته کتاب تاریخ سیستان که مرحوم ملک الشعرای بهار آن را تصحیح و منتشر کرده است؛ اولین اعتراضی که نسبت به شهادت امام حسین(ع) صورت گرفت از طرف ساکنان سیستان بود. لذا به تدریج ایران و به خصوص خراسان به مرکز اصلی اعتراض ها علیه بنی امیه تبدیل شد. چرا که خراسان مامنی برای عاقه‌مندان به دین شده‌بود و بیشتر پایه گذاران علوم حدیث و علوم نقلی خراسانی ها هستند و در حوزه عرفان و حکمت نیز تلاش های قابل توجهی انجام داده بودند. وقتی به منطقه خوارزم نگاه می‌کنیم کهن ترین متن ها در فضایل اهل بیت (علیهم السلام) مربوط به این ناحیه است و ناحیه خوارزم از لحاظ علمی‌و تمدنی بسیار تاثیرگذار بوده است؛ لذا خراسان جریان پویایی بوده که نمی‌توانسته فرهنگ جاهلیت را بپذیرد

  از دیگر عواملی که در هدایت فکری مسلمین مؤثر بود و توسط امام رضا علیه السلام صورت پذیرفت،‌ ایجاد فضای علمی مناسب جهت طرح نظرات و اندیشه های مخالف بود. از آنجا که محیط جامعه اسلامی مملو از نظرات و اندیشه های صحیح و سقیم بود و اهل اندیشه بلکه جامعه به طور روزمره با این اندیشه ها درگیر بودند،‌ طبیعتا درصد تاثیرپذیری از اندیشه های انحرافی در صورتی که بطلان آنها ثابت و محرز نشود،‌ بالا می رود. برای رهایی از چنین ورطه ای لازم بود اندیشه های مخالف به خوبی مطرح شود و پس از آن مورد نقد و بررسی قرار بگیرد. بدیهی است رسیدن به چنین هدفی مستلزم ایجاد فضای مناسب علمی جهت طرح اندیشه هاست تا در سایه آزادی بیان مطالب طرح شود و سپس مورد نقد و بررسی عقلانی قرار گیرد. دقیقا چنین رویه ای از سوی امام رضا علیه السلام پیگیری می شد و ایشان با ایجاد فضای مناسب،‌ در بیان آزادانه اندیشه های مخالف و سپس نقد عقلانی آنها،‌ در نگرش صحیح و عقلانی مسلمین در خصوص تحقیق در گزاره های دینی و علمی و یا فرضیه های ارایه شده قابل بحث و نظر،‌ تاثیر شگرفی ایجاد کردند.

آن حضرت طی 18 سال امامت خود در مدینه منوره و دو سال در ایران با تلاش و کوشش فراوان موفق شدند شاگردان بسیاری را تربیت کنند که در منابع مجموع شاگردان آن حضرت 318 نفر بر آورده شده اند. از جمله شاگردان مشهور آن حضرت ابوعبدالله محمد بن خالد برقی قمی،‌ حسن و حسین فرزندان سعید اهوازی،‌ زکریا بن آدم بن عبدالله اشعری قمی،‌ صفوان بن یحیی،‌ احمد بن محمد بزنطی،‌ عبدالله بن مبارک نهاوندی و عبدالسلام بن صالح ابو صلت هروی می‌باشند.

 1 - ابو عبدالله محمد بن خالد برقی: وی از اهالی روستای برق رود قم بود. به افتخار شاگردی امام رضا (ع) و فرزندشان در آمد. دو برادر وی نیز از ادبا و فقها بودند. محمد بن خالد مردی ادیب و مورخ،‌ آگاه به علوم عرب بود. آثار زیادی داشته ولی برخی هشت عدد از آنها را نام برده اند.

 یکی از نتایج زود رس تاثیر امام رضا (ع) در خراسان،‌ قیام محمد بن قاسم می‌باشد. ایشان از نسل امام حسین بودند و در مدینه منوره سکونت داشتند. به دعوت یکی از خراسانی ها به همراه عده ای به مرو آمدند. چهل هزار نفر از مردم شهر با او بیعت کردند. وی در یکی از روستاهای شیعی ساکن و در طالقان  قیام کردند. پس از چندی از نیرو های عبد الله بن طاهر امیر طاهری شکست خورد و در شهر نساء مخفی شد،‌ ولی وی را دستگیر و در شهر نیشابور محبوس کردند و به واسطه نفوذ تشیع در این شهر،‌ وی را شبانه به بغداد فرستادند. محمد بن قاسم موفق شد از زندان بغداد فرار کند ولی در واسط از دنیا رفت.
دوم نفوذ علویان و تشیع در شهر های خراسان از سویی و ولایت عهدی امام رضا (ع) از سوی دیگر زمینه مساعدی برای مهاجرت سادات و علویان به ایران فراهم آورد که باعث شد  تعدادی از برادران و عمو زادگان آن حضرت از سادات حسینی و حسنی به ایران آمدند.

از دیگر فعالیت امام رضا (ع) تشکیل حوزه علمی‌در منزل خویش و مسجد مرو بود و حضور شیعیان آن حضرت چنان چشمگیر بود که مامون به حاجب خود،‌ دستور داد تا شاگردان ایشان را پراکنده کند. امام رضا (ع) نزد مامون رفتند و با ناراحتی و صلابت به وی فرمودند:از خداوند حق مصطفی و مرتضی و سیده نساء العالمین را طلب می‌کنم. چرا اینان را طرد نمی‌کنی که وی یاران خاص و عام مرا خوار کردند. امام رضا (ع‌) سپس به خانه برگشتند و دو رکعت نماز خواندند و گفتند: خدایا این مرد به من ستم کرد و مرا خوار و ذلیل کرد و شیعیان مرا از در خانه من دور کرد. خدایا انتقام مرا از وی بگیر. این خبر به خوبی نشان می‌دهد که شمار شیعیانی که در محافل علمی ‌امام علی بن موسی (ع) شرکت داشتند،‌ قابل توجه بوده و به همین دلیل مامون دستور تعطیلی آنها را صادر کرد. عظمت علمی ‌و مقام معنوی و اخلاق علمی‌امام رضا (ع) موجب جذب مردم به سوی ایشان شد و صیرت علمی ‌ایشان  همه جا را فرا گرفت به گونهای که مامون به آن اعتراف کرد. آن حضرت از هر فرصتی برای پیاده کردن سنت های الهی و سیره رسول الله (ص) استفاده کردند تا انحرافاتی  را که حکام در جامعه سرایت داده بودند،‌ اصلاح کنند.

حضرت علی بن موسی (ع) طی اقامت خویش در مرو،‌ مرکز علمی‌ و اداری خراسان،‌ تلاش گسترده ای را برای ترقی اندیشه و اعتقادات مردم خراسان به عمل آوردند و با مناظره های علمی‌با اهل کتاب و نحله های فکری گوناگون موجبات اعتلاء و ترقی معرفت و بینش دینی این منطقه را فراهم کردند. آن حضرت با تشکیل محافل علمی‌ و کلامی‌ و حدیثی به دفاع از اسلام و فرهنگ اهل بیت پرداخته اند و به ایرادات و شبهات فرق پاسخ می‌دادند. شمار مناظرات امام رضا با اهل کتاب و نمایندگان مسیحیان،‌ یهودیان،‌ مانویان،‌ زرتشتیان،‌ صابئین،‌ و فرق اسلامی،‌ فراوان است. از آن جمله روزی مامون سران ادیان و مذاهب زمان را جمع کرد و امام رضا(ع) را دعوت نمود تا با ایشان مناظره کنند. نخست جاثلیق مسیحی خدمت آن حضرت گفت: شما و همه مسلمانان و تمامی‌ما مسیحیان نبوت حضرت عیسی و کتاب انجیل را قبول داریم ولی نبوت پیغمبر شما مشکوک است،‌ زیرا ایشان را تنها شما قبول دارید..

نقش امام رضا ( علیه السّلام ) در ایجاد شکوفایی و بالندگی علمی مسلمین از جهاتی قابل توجه است. یک جهت مربوط به آثار علمی ایشان است که می توان گفت جهش عمده ای در حوزه های مختلف علمی ایفا کردند. گفتار آن حضرت درباره امور پزشکی،‌ خداشناسی،‌ مناظرات آن حضرت از جمله با «صباح بن نصر» هندی و «عمران صابی» درباره خدا،‌ پیدایش زمین،‌ تغییر اشیاء و مسائل علمی دیگر،‌ کلمات آن حضرت درباره مسائل فقهی و بیان فلسفه احکام،‌ و نیز مباحث اخلاق همه و همه حاکی از گستردگی معلومات آن حضرت است و مسلماً‌ کسی که از چنین موقعیت علمی برخوردار باشد خود وجود ایشان اصلاً در ایجاد نهضت علمی مؤثر است. رساله «ذهبیه» درباره امور پزشکی توسط خود ایشان ( علیه السّلام ) تدوین گردید که جزئیات احکام درباره بهداشت صحیح،‌ خوراکیها و آشامیدنی های لازم و زمان خوردن و آشامیدن و آنچه مربوط به تقویت قوای جسمانی و خلاصی از امراض و بیماری هاست همه در آن آمده است که مامون که درخواست کننده تدوین چنین کتابی از سوی امام بود،‌ سخت تحت تأثیر علم امام قرار گرفت.