پیغمبر در ذی قعده سال دهم هجری عازم آخرین حج خود شد. در این سفر بود که احکام حج را به مردم تعلیم داد. قریش پیش از اسلام برای خود امتیازاتی درست کرده بود. گذشته از کلیدداری و پرده داری خانه و مهمانی کردن و آب دادن حاجیان، در آداب زیارت نیز خود را جدا از دیگر قبیله‌ها می‌دانست. در این سفر پیغمبر آنچه را قریش در زیارت خانه خدا برای خود امتیازی می‌شمرد و دیگران را از آن محروم می‌ساخت از میان برد. از جمله این امتیازات یکی این بود که در دوره جاهلیت مردم می‌پنداشتند طواف خانه باید در جامه پاک باشد و جامه هنگامی پاک است که از قریش گرفته شود. اگر قریش جامه طواف را به کسی نمی‌داد او باید برهنه طواف کند. دیگر این که قریش مانند حاجیان از عرفات بار نمی‌بستند، بلکه از مزدلفه کوچ می‌کردند و این امتیاز را برای خود فخر می‌شمردند. قرآن این امتیاز را با این آیه از میان برد:

ثُمَّ أَفِیضُوا مِنْ حَیثُ أَفَاضَ النَّاسُ (ترجمه: از جایی کوچ کنید که مردم کوچ می‌کنند.)^{[ ۲–۱۹۹]}

و مردم دیدند محمد (ص) که خود از قریش است با دیگر مردمان از عرفات کوچ می‌کند. هم در این سفر بود که گفت: مردم! نمی‌دانم سال دیگر را خواهم دید یا نه. مردم هر خونی که در جاهلیت ریخته شده زیر پا می‌گذارم. خون و مال شما بر یکدیگر حرام است تا آنگاه که خدا را ملاقات کنید.

در بازگشت به مدینه در منزل جحفه آنجا که راه مردم مصر، حجاز و عراق از یکدیگر جدا می‌شود در موضعی که به نام «غدیر خم» معروف شده است، امر خدا بدو رسید که باید علی(ع) را به جانشینی خود نصب کنی و به تعبیر روشن‌تر باید سرنوشت حکومت اسلامی پس از پیغمبر معلوم گردد. رسول خدا در جمع مسلمانان که شمار آنان را میان نود یا یکصد هزار تن نوشته‌اند اعلام فرمود:

من کنت مولاه فعلی مولاه. اللهم وال من والاه و عاد من عاداه و أحب من أحبه و أبغض من أبغضه و انصر من نصره و اخذل من حذله و أدر الحق معه حیث دار. (ترجمه: من بر هر کس ولایت دارم، علی مولای اوست. خدایا بپیوند با کسی که بدو بپیوندد و دشمن بدار کسی را که او را دشمن دارد. و دوست بدار کسی را که او را دوست بدارد. و دشمن روی باش با کسی که با او دشمن روی است و خوار کن کسی را که او را خوار کند و حق را با او بگردان هر جا که بگردد. آن کس که حاضر است این سخنان را بدان کس که غائب است برساند.)

پس از بازگشت از حج در حالی که قوت و شوکت اسلام روز افزون شده بود، تندرستی پیغمبر به خطر افتاد، اما با وجود بیماری، سپاهی به تلافی شکست موته به فرماندهی اسامه بن زید، آماده کرد. ولی پیش از این که این سپاه به مأموریت برود، پیغمبر(ص) به دیدار پروردگار خود رفت. و وقتی عازم این دیدار شد که وحدت اسلامی را در سراسر شبه جزیره عربستان برقرار ساخت و اسلام را در مدخل دو امپراتوری بزرگ ایران و روم آورد.